À la tête d'une petite armée de quarante mille hommes, dont cinq mille prestigieux cavaliers, Alexandre franchit l'Hellespont. Il est déterminé à vaincre les Perses et s'est, pour cela, entouré d'un état-major aguerri où l'on trouve notamment Parménion et ses fils, Philotas et Nicanor, Cratère, Clitos le Noir, Antigone, Néarque, Lysimaque, Ptolémée. Tout ce beau monde, qui n'a de vivres que pour un mois, va se mesurer avec un empire immense à la tête duquel se trouve Darius III Codoman.
La première bataille va se dérouler sur les bords glissants du Granique, petite rivière au cours impétueux qui se jette dans la Protontide. Nous sommes en mai 334 av. J.-C. L'armée des satrapes attend les envahisseurs de pied ferme. La mêlée est terrible. Alexandre paie de sa personne, manque même d'être tué et ne doit la vie qu'à l'aide de son frère de lait, Clitos le Noir. La victoire est totale (Les Perses perdent plus de vingt mille hommes) et ouvre à Alexandre les portes de l'Asie Mineure.
L'aventure va se poursuivre avec la prise de Sardes, en Lydie, d'Éphèse, sur la côte d'Ionie, de Magnésie, de Tralles, de Priène, de Milet. Pendant l'hiver, Alexandre va continuer sa route à travers la Lycie et la Pamphylie, trancher le célèbre nœud à Gordion, en Phrygie, un an après la victoire du Granique. Ce n'est qu'en octobre 333 av. J.-C. que Darius III tentera, vainement, de l'arrêter à Issos.